Il Settecento si apre con un nuovo e importante riconoscimento: quello di “regia” conferito alla chiesa nel 1710 dal viceré di Sicilia marchese Carlo Antonio Spinola. Nel 1783 la chiesetta ha l’onore di accogliere Papa Pio VI, che si reca a pregare davanti alle reliquie di S. Rosalia in occasione del terremoto che in quell’anno devastò buona parte della Sicilia Orientale.

Tuttavia gli ultimi anni del sec XVIII non furono particolarmente felici per l’ “Archiconfraternita della Madonna d’Itria”. Il 15 Febbraio 1798 viene sancita la decadenza del potere temporale dei papi (Pio VI è costretto a lasciare Roma) e nasce la giacobina Repubblica Romana. Nel Dicembre dello stesso anno l’esercito di Ferdinando IV entra a Roma e segna la fine del regime repubblicano. Insieme ad altre chiese anche quella di S. Maria d’Itria viene scelta per celebrare un “Te Deum” di ringraziamento. Ma la vittoria dei napoletani è effimera, nel volgere di pochissimo tempo ritornano i francesi a Roma e si vendicano distruggendo la chiesa e, in parte, le opere annesse. Poi con un decreto del 22 Febbraio 1799 i beni dell’Arciconfraternita vengono incamerati dall’Ospedale S. Giovanni.